Die pharmazeutische Forschung wandelt sich. Neben klassischen klinischen Studien nutzen Forscher zunehmend mathematische Modelle, um aus komplexen Daten neue Erkenntnisse zu gewinnen und pharmakologische Experimente und klinische Studien optimal zu planen. Die interdisziplinären Anforderungen an die Wissenschaftler sind hoch: Sie müssen sowohl mathematisches als auch pharmakologisches Verständnis einbringen. Im Graduiertenprogramm „PharMetrX“ erlernen Nachwuchswissenschaftler die Methoden und Verfahren, auf die es dabei ankommt.
Ein Patient kommt in die Notaufnahme: Er hat hohes Fieber und Atemnot, die Ärzte diagnostizieren eine Lungenentzündung. Schnelles Handeln ist gefragt, denn mit jeder Stunde steigt das Sterberisiko. Die Mediziner entschließen sich, zunächst eine Kombination aus mehreren Antibiotika zu verabreichen – in der Hoffnung, den richtigen Erreger zu erwischen. Doch welches ist die beste Kombination, die ein möglichst breites Spektrum an Erregern abdeckt? Und wie ist sie zu dosieren, sodass weder Nebenwirkungen noch Resistenzen auftreten? Hier setzt die Pharmakometrie an. Diese Wissenschaftsdisziplin nutzt und entwickelt mathematische und statistische Methoden, um Fragen aus der Arzneimittelentwicklung und der therapeutischen Anwendung zu beantworten. Seit 2008 bildet das Graduiertenprogramm „PharMetrX: Pharmacometrics & Computational Disease Modelling“ – eine gemeinsame Initiative der Freien Universität Berlin und der Universität Potsdam – Nachwuchswissenschaftler in diesem aufstrebenden Forschungszweig aus.
Physiologische Prozesse werden in mathematischen Gleichungen dargestellt
Einer dieser Doktoranden ist Christoph Hethey. Der 30-Jährige analysiert, wie gut verschiedene Kombinationen mehrerer Antibiotika wirken und ob sich die Wirkstoffe gegenseitig beeinflussen. Um diese Fragestellungen zu untersuchen, entwickelt der Pharmazeut Hethey neue Methoden, mit deren Hilfe sich mögliche Infektionsszenarien simulieren lassen. Grundlage dafür sind umfangreiche Daten aus der pharmakologischen Forschung. Die Simulationen spiegeln das wider, was geschieht, wenn Bakterien und verschiedene Wirkstoffe aufeinandertreffen. „Die Mathematik ist eine Sprache, in der man komplexe Sachverhalte formulieren und quantitativ analysieren kann“, erklärt Wilhelm Huisinga, Professor für Mathematische Modellierung und Systembiologie an der Universität Potsdam, der das Programm gemeinsam mit Charlotte Kloft, Professorin für Klinische Pharmazie und Biochemie an der Freien Universität Berlin, leitet. Die Wege der Wirkstoffe, ihre Aufnahme und Verteilung im Körper, ihre Verstoffwechselung und letztlich ihr Effekt am Wirkort – all dies lässt sich mit Formeln und in Gleichungen darstellen. Die Daten, die diesen Modellen zugrunde liegen, stammen aus Versuchen mit Zellkulturen, Tieren und klinischen Studien an Menschen, also aus all den Untersuchungen, die etwa vor der Zulassung eines neuen Medikaments notwendig sind.
Auch Jane Knöchel promoviert innerhalb des Programms. Während sich Christoph Hethey als Pharmazeut vor allem in die mathematischen Methoden einarbeitet, ist es für die Mathematikerin wichtig, sich das benötigte biologische und biochemische Wissen anzueignen. „Die Pharmazeuten haben weniger statistisches Hintergrundwissen, die Mathematiker weniger pharmazeutisches“, bringt es Wilhelm Huisinga auf den Punkt. Das Promotionsprogramm ergänzt die entsprechenden methodischen Fertigkeiten in speziellen Intensivkursen. In sechs einwöchigen Veranstaltungen lernen die Nachwuchswissenschaftler die gemeinsame pharmakometrische Sprache und wie sich physiologische Prozesse durch mathematische Modelle darstellen lassen.
Mathematische Modelle müssen übersichtlich bleiben
Die Blutgerinnungskaskade ist Teil des Forschungsprojekts von Jane Knöchel. Der Prozess, der im menschlichen Körper etwa nach Verletzungen einsetzt, um Blutungen zu stillen, besteht aus einer streng regulierten Folge von Proteinspaltungen. Viele verschiedene Eiweiße sind an der Reaktion beteiligt – sie werden strukturell verändert, aktiviert und deaktiviert. Der komplexe Mechanismus ist für Mediziner und Pharmazeuten hochinteressant, denn er spielt auch bei Schlaganfällen oder Herzinfarkten eine entscheidende Rolle. Jane Knöchel untersucht ihn mit dem Blick der Mathematikerin. „Es geht darum, die einzelnen Prozesse nach ihrer Wichtigkeit innerhalb des komplexen Mechanismus zu ordnen“, erklärt die Forscherin. Ausgangspunkt ist ein bereits existierendes Modell von 50 Gleichungen. Für jedes einzelne der beteiligten Proteine werden Produktions- und Abbauraten ebenso wie gegenseitige Wechselwirkungen mathematisch beschrieben. Das Problem: Das Modell ist derart komplex, dass es für viele pharmakometrische Fragestellungen nicht geeignet ist. Zum Beispiel, wenn klinische Daten statistisch untersucht werden. „Es gibt zu viele Parameter, was dazu führt, dass wir ein Identifizierbarkeitsproblem haben“, sagt Knöchel. Deshalb beschäftigt sie sich in ihrer Arbeit mit Methoden, ein Modell so zu vereinfachen, dass alle für die konkrete Fragestellung relevanten Prozesse gut abgebildet werden, während weniger wichtige keine Rolle spielen. „Letztlich geht es darum, eine neue mathematische Modell-Reduktionsmethode zu entwickeln“, fasst die Wissenschaftlerin zusammen. Der Sprung von der Mathematik zur Pharmakometrie fiel der jungen Wissenschaftlerin nicht schwer, obwohl sie sich in völlig neue Wissensgebiete einarbeiten musste. Gerade die Verbindung zur Biochemieund Pharmazie habe sie gereizt. Denn was bringe die schönste Theorie, wenn sie keine praktische Relevanz besitze. „Die konkrete Anwendung zeigt, wie nutzbringend Mathematik sein kann“, sagt Jane Knöchel.
Christoph Hethey und Jane Knöchel sind zwei von insgesamt 53 jungen Naturwissenschaftlern, die bei PharMetrX promoviert haben oder gerade dabei sind. Ziel des Programms ist es, die Forschung in der Pharmakometrie voranzutreiben, an den Universitäten zu verankern und wissenschaftlichen Nachwuchs auszubilden. „PharMetrX schlägt die Brücke zwischen Pharmazie und Mathematik“, erklärt Wilhelm Huisinga. Der Bedarf nach entsprechenden Experten sei hoch, betont er. So hoch, dass auch sechs forschende Pharmaunternehmen das PharMetrX-Programm als Kooperationspartner unterstützen.
Pharmakometrie ermöglicht optimale Studien – und könnte sie sogar ersetzen
Während Jane Knöchel mit ihrer Arbeit vor allem die pharmakometrische Methodik verbessern möchte, wird es für das Modell, das Christoph Hethey in seiner Promotionsarbeit entwickelt, bereits konkreter: Es geht um die Frage, welche Antibiotikakombination die jeweils sinnvollste ist. Forscher ermitteln dies experimentell, doch „wenn man dafür mathematische Modelle benutzt, können Experimente optimal geplant werden – und man spart Zeit und Arbeit“, macht Hethey deutlich. Die Wirkmechanismen der einzelnen Stoffe bildet sein Modell, das aus zehn Differenzialgleichungen besteht, auf zellulärer Ebene ab – und kann somit auch Vorhersagen über mögliche Wechselwirkungen und ihren Einfluss auf das Populationswachstum der Bakterien treffen. Das Beispiel zeigt: Pharmakometrie soll nicht nur bereits gewonnene Erkenntnisse mathematisch abbilden. Vielmehr geht es darum, Vorhersagen treffen zu können. Was geschieht etwa, wenn Wirkstoff im Körper miteinander wechselwirken? Was, wenn der Patient eingeschränkte Organfunktionen oder gewisse genetische Dispositionen hat, die zu einem vermehrten Abbau des Wirkstoffes führen? Welche Folgen hat dies für die Dosierung? Statt solche Fragestellungen mühsam von Grund auf in aufwendigen Experimenten zu untersuchen, lassen sich durch mathematische Modellierungen Erkenntnisse gewinnen, mit denen man bestimmte Hypothesen von vornherein ausschließen kann. Doch kann die Pharmakometrie tatsächlich herkömmliche experimentelle Untersuchungen mit Wirkstoffen ersetzen? „Unter gewissen Umständen“, lautet die Antwort des Mathematikers Huisinga. Es gebe Fragestellungen, bei denen klinische Studien am Menschen nicht mehr notwendig sind, weil das System Mensch-Medikament so gut erforscht ist, dass durch mathematische Modelle vertrauenswürdige Vorhersagen möglich sind. Dies sei z.B. bei bestimmten Medikamenten-Wechselwirkungen der Fall, eine Problematik, die zunehmend an Bedeutung gewinnt. Hier leiste die Pharmakometrie Pionierarbeit: „Mittlerweile gibt es Medikamente, bei denen durch mathematische Modellierung bestimmt wurde, wie Dosierungen anzupassen sind – mit einem entsprechenden Hinweis auf dem Beipackzettel.“
Das Graduiertenprogramm
PharMetrX (Pharmacometrics & Computational Disease Modelling) wurde 2008 ins Leben gerufen. Nachwuchswissenschaftler mit mathematischem, biochemischem oder pharmazeutischem Hintergrund werden auf dem Gebiet der Pharmakometrie ausgebildet. Die Disziplin verknüpft mathematisch-statistische und pharmazeutische Methoden und Ansätze. https://www.pharmetrx.de/
Die Wissenschaftler
Prof. Dr. Wilhelm Huisinga studierte Mathematik in Berlin. Seit 2010 ist er Professor für Mathematische Modellierung und Systembiologie an der Universität Potsdam. Gemeinsam mit Prof. Dr. Charlotte Kloft von der Freien Universität Berlin leitet er das Graduiertenprogramm PharMetrX.
Universität Potsdam
Institut für Mathematik
Karl-Liebknecht-Str. 24 – 25, 14476 Potsdam
huisingauuni-potsdampde
Christoph Hethey studierte Pharmazie an der Universität Münster und promoviert seit 2013 an der Universität Potsdam. Email: christoph.hetheyuuni-potsdampde
Jane Knöchel studierte Mathematik an der Humboldt-Universität zu Berlin und startete 2014 mit ihrem Promotionsprojekt an der Universität Potsdam. Email: jane.knoecheluuni-potsdampde
Text: Heike Kampe
Online gestellt: Daniela Großmann
Kontakt zur Onlineredaktion: onlineredaktionuuni-potsdampde